Toxicidade

A toxicidade da Kava está essencialmente associada ao consumo crónico de produtos contendo a planta, pelo que o consumidor ocasional (até 100g/semana) experiencia poucos ou nenhuns efeitos secundários, sendo os mais frequentes dores de cabeça, indigestão e perda de coordenação [1].

Já para consumidores intensivos ou abusivos (mais de 310g/semana) as reações adversas foram experienciadas com maior frequência e intensidade. Estas incluíram principalmente a dermatopatia da Kava, em 60 a 80% dos consumidores, e as queixas gastrointestinais [1]. Outros efeitos indesejados comummente sentidos com o consumo regular de Kava são perda de apetite, perda de líbido, dores na cabeça e no peito, fraqueza muscular, tremor, perda parcial de audição, diminuição do número de leucócitos, entre outros [1,5,24].

Todos estes sintomas são reversíveis e desaparecem em poucas semanas de descontinuação do consumo do extracto de Kava [1].

Embora a toxicidade aguda seja rara, já foram descritos casos de overdose. Os principais efeitos reportados neste caso foram ataxia e estado mental alterado [25].

Dermopatia da Kava

O consumo intensivo de Kava por longos períodos de tempo pode causar uma irritação cutânea conhecida como dermopatia da Kava ou kani kani, em fijiano. Esta carateriza-se por pele seca e descamatosa com uma descoloração amarelada na pele e nas unhas, como é possível ver na figura 12. Afeta sobretudo as palmas das mãos, dos pés e as costas [1].

Figura 12: Dermatopatia da Kava - pé onde é possível ver o efeito provocado pelo consumo intensivo de Kava.

Uma hipótese sugerida para o mecanismo associado a esta reação adversa é a existência duma interferência com o metabolismo do colesterol. Contudo esta hipótese não foi ainda demonstrada [11]. Tem sido, ainda, associada ao kani kani uma deficiência em niacina, no entanto, esta hipótese foi já contrariada por vários estudos [4,23].

Efeitos Adversos Oculares

O consumo de Kava causa dilatação da pupila e redução dos reflexos à luz, bem como distúrbios no balanço oculomotor. Estes efeitos oculares observados reverteram após alguns minutos e parecem ser apenas explicados pela ação das kavalactonas no SNC, nomeadamente ao provocarem paralisia muscular [1,26].

Hepatotoxicidade

O potencial hepatotóxico da Kava é a sua caraterística mais preocupante e que gera mais controvérsia quanto à segurança do seu consumo.

Os sinais e sintomas mais frequentemente reportados associados à toxicidade hepática da Kava são o aumento das enzimas hepáticas, hepatite associada a xenobióticos, colestase, cirrose, falência hepática fulminante e até morte [4].

Um tratamento de longa duração com consumo de doses elevadas de produtos contendo Piper methysticum parece aumentar o risco, mas há também relato de casos que sucederam apenas após poucas semanas de tratamento e com doses muito inferiores à dose máxima recomendada [1].

O mecanismo pelo qual ocorre a hepatotoxicidade provocada pela Kava e os compostos responsáveis não estão definidos. No entanto, pensa-se que apresente uma origem multifatorial e que seja causada essencialmente pelas kavalactonas, sendo que as flavokainas e os alcaloides, nomeadamente a pipermetistina, podem também tomar parte neste processo [2,4].

À medida que a procura de Kava tem aumentado, o controlo de qualidade foi diminuindo e muitos dos pós e extractos comercializados podem ser de variedades desaconselhadas, e não da variedade nobre de Kava, e podem até conter outras partes da planta como folhas, caules e cascas [8].

Os mecanismos propostos pelos quais a Kava pode exercer a sua hepatotoxicidade incluem:

Diferentes técnicas de extração (diferente razão kavalactonas/glutationa)

São raros os casos de hepatotoxicidade que surgem a partir do consumo de extratos aquosos tradicionais de Kava. A quase totalidade dos casos reportados estão associados a suplementos dietéticos preparados a partir de extratos que usaram solventes com elevada concentração de acetona ou álcool. A extração com estes solventes maximiza a concentração obtida de kavalactonas para valores até 30x superiores, sendo estes compostos os que têm sido apontados como causa para os efeitos hepatotóxicos [1-2,7].

Por outro lado, estes extratos podem conter apenas kavalactonas, sem proteínas, aminoácidos ou açucares. Foi identificada a presença de glutationa nos extratos tradicionais de Kava, numa razão de 1:1 com as kavalactonas, contudo, os extratos padronizados contem apenas quantidades vestigiais de glutationa, uma vez que esta é insolúvel em solventes com mais de 50% de etanol, para uma quantidade muito superior de kavalactonas. A glutationa apresenta um papel importante no metabolismo das kavalactonas ao convertê-las em compostos excretáveis. Assim, com concentrações superiores de kavalactonas e inferiores de glutationa, as vias de destoxificação enzimática poderão ficar saturadas, conduzindo à presença de kavalactonas livres nos hepatócitos e a efeitos secundários hepáticos [1,7].

Para além das causas diretamente relacionadas com as quantidades relativas e absolutas dos compostos nos extratos ingeridos, a elevada toxicidade da planta pode dever-se a uma deficiência em glutationa em alguns indivíduos. Nestes casos, haverá uma depleção muito rápida dos níveis de glutationa, com as consequências já referidas [1,7].

Interferência com o Citocromo P450 (CYP450)

O citocromo P450 é uma enzima de fase I que tem um papel muito importante na bioativação e na destoxificaçao de uma grande variedade de químicos e fármacos [6]. Vários estudos demonstraram que a Kava é capaz de inibir proteínas da família do CYP450, como são o CYP2C9, o 2C19, o 3A4 e o 2D6, entre outros [2-4,6]. Assim, esta inibição pode ser responsável por uma metabolização insuficiente de compostos tóxicos que vão provocar danos hepáticos ou extra-hepáticos. Há autores que sugerem até que a toxicidade direta da Kava é reduzida e que a hepatotoxicidade resulta apenas do aumento da toxicidade de outros compostos, provocado indiretamente pela Kava [3,5-6].

O CYP2D6 apresenta um papel importante no metabolismo das kavalactonas [7]. Esta enzima está associada a um elevado grau de polimorfismo, pelo que os indivíduos podem ser metabolizadores lentos, médios ou rápidos no que toca aos substratos desta enzima. Na população caucasiana, 7-9% das pessoas são metabolizadores lentos, o que pode estar relacionado com uma taxa de biotransformação das kavalactonas em produtos inativos lenta, aumentando o seu potencial hepatotóxico. Já nas ilhas do Pacífico de onde a Kava é originária, a percentagem de indivíduos que apresenta um metabolismo lento por parte do CYP2D6 é inferior a 1%, o que pode explicar o número reduzido de casos de hepatotoxicidade relatados nessa região [1,3,6].

Presença de Alcaloides

Como referido, com o aumento da comercialização da Kava e consequente diminuição no controlo sobre os produtos, estes podem conter outras partes da planta, como as folhas [8]. Assim, os alcaloides, que estão presentes em maiores quantidades nas folhas da planta podem ser uma das razões por detrás da hepatotoxicidade da Kava associada ao consumo de suplementos dietéticos. A pipermetistina (figura 13), um dos alcaloides referidos, por exemplo, é capaz de diminuir os níveis de ATP na célula, reduzir o potencial da membrana mitocondrial e induzir apoptose através da libertação de caspases [2].

Interferência com a Mitocôndria

Os extratos de Kava são tóxicos para a mitocôndria, levando à inibição da cadeia respiratória, com diminuição do potencial de membrana da mitocôndria, e ao aumento da produção de ROS (espécies reativas de oxigénio), conduzindo eventualmente à apoptose das células afetadas [27]. Assim sendo, a toxicidade mitocondrial do extracto de Kava pode constituir uma das causas das reações adversas hepáticas. O composto que tem sido mais associado a esta toxicidade mitocondrial é a flavokaina B (figura 14), que se demonstrou ser ainda capaz de provocar a depleção de glutationa no fígado, de inibir a transcrição do NF-κB cuja atividade é fundamental na proteção das células do fígado durante o seu desenvolvimento e sobrevivência, e de estimular as vias de sinalização das proteínas quinases ativadas pelo mitogénio (MAPK) independentes do TNF-α, que podem conduzir quer à proliferação quer à morte dos hepatócitos [2,4].

Figura 13: Estrutura molecular da pipermetistina.

Ativação dos Macrófagos

Por último, as kavalactonas podem ainda induzir dano hepático ao ativarem a população de macrófagos local, neste caso de células de Kupffer, que por sua vez libertam compostos citotóxicos, como mediadores pró-inflamatórios e espécies reativas de oxigénio, que podem causar danos agudos vasculares endoteliais e no tecido parenquimal, sendo que, após o tratamento com Kava, o tecido hepático apresenta uma constrição dos vasos sinusoidais com retração do endotélio. Assim, há uma perturbação da pressão portal e central e afetação da normal função fisiológica hepática [4,31].

Figura 14: Estrutura molecular da flavokaína B.

Inibição da Cicloxigenase (COX)

Foi demonstrada a inibição da cicloxigenase I e II (COX-I e COX-II) pelas kavalactonas. Este efeito é responsável por propriedades benéficas e terapêuticas atribuídas à Kava que são o seu efeito anti-trombótico e anti-inflamatório, ao diminuir a produção de tromboxano A2 (TXA 2) e prostaglandina E2 [12,20]. No entanto, a COX-II exerce uma importante função hepato-protetora, pelo que a sua inibição pode conduzir a dano hepático induzido pela Kava, quer por mecanismos imunológicos quer não imunológicos [28-29].

Contaminação

Uma outra hipótese foca-se na qualidade da matéria prima usada na preparação dos produtos de Kava com efeitos medicinais e mesmo das bebidas de Kava. Esta hipótese sugere a contaminação do produto, aquando do seu armazenamento, com hepatotoxinas, como as micotoxinas, nomeadamente as aflotoxinas. É possível e até provável a contaminação com fungos do género Aspergillus durante esta fase da produção, resultando na produção de aflatoxinas, compostos com propriedades hepatotóxicas e carcinogénicas descritas [23].

Formação de metabolitos reativos

A hepatotoxicidade da Kava também pode ser mediada através da formação de metabolitos reativos das kavalactonas incluindo o 6-fenil-3-hexen-2-ona (figura 15) formado a partir da kavaína. Alem disto, a produção de intermediários eletrofílicos a partir de outras kavalactonas, como a 11,12-dihydrokavain-o-quinona a partir da metisticina e a 11,12-dihydroxy-7,8-dihydrokavaina-o-quinona a partir da 7,8-dihidrometisticina [30], foi demonstrada e encontra-se representada na figura 16. Estes compostos podem interagir com componentes celulares, nomeadamente ligando-se ao DNA, ou através de alquilação e ligação às proteínas hepáticas, destabilizando a atividade enzimática e metabólica normal e induzindo danos hepáticos [2,27].

Figura 15: Estrutura molecular da 6-fenil-3-hexen-2-ona.

Figura 16: Via metabólica de formação de: a) 11,12-dihydrokavain-o-quinona a partir da metisticina; b) 11,12-dihydroxy-7,8-dihydrokavaina-o-quinona a partir da 7,8-dihidrometisticina [30].

Dermopatia da Kava

Referências:

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[2] Pantano, F., et al., Hepatotoxicity Induced by “the 3Ks”: Kava, Kratom and Khat. International Journal of Molecular Sciences, 2016. 17(4): p. 580.

[3] Showman, A.F., et al., Contemporary Pacific and Western perspectives on `awa (Piper methysticum) toxicology. Fitoterapia, 2015. 100: p. 56-67.

[4] Products, C.o.H.M., Assessment report on Piper methysticum G. Forst., rhizoma. 2016.

[5] Brown, A.C., et al., Traditional kava beverage consumption and liver function tests in a predominantly Tongan population in Hawaii. Clin Toxicol (Phila), 2007. 45(5): p. 549-56.

[6] Clayton, N.P., et al., Immunohistochemical analysis of expressions of hepatic cytochrome P450 in F344 rats following oral treatment with kava extract. Exp Toxicol Pathol, 2007. 58(4): p. 223-36.

[7] Whitton, P.A., et al., Kava lactones and the kava-kava controversy. Phytochemistry, 2003. 64(3): p. 673-9.

[8] Bodkin, R., et al., Rhabdomyolysis associated with kava ingestion. Am J Emerg Med, 2012. 30(4): p. 635.e1-3.

[12] Robinson, V., et al., Final report on the safety assessment of Piper methysticum leaf/root/stem extract and Piper methysticum root extract. Int J Toxicol, 2009. 28(6 Suppl): p. 175s-88s.

[20] Gleitz, J., et al., Antithrombotic action of the kava pyrone (+)-kavain prepared from Piper methysticum on human platelets. Planta Med, 1997. 63(1): p. 27-30.

[23] WHO, F., Kava: a review of the safety of traditional and recreational beverage consumption. 2016.

[24] Ernst, E., The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann Intern Med, 2002. 136(1): p. 42-53.

[25] Perez, J. and J.F. Holmes, Altered mental status and ataxia secondary to acute Kava ingestion. Journal of Emergency Medicine. 28(1): p. 49-51.

[26] Garner, L.F. and J.D. Klinger, Some visual effects caused by the beverage kava. J Ethnopharmacol, 1985. 13(3): p. 307-11.

[27] Lude, S., et al., Hepatocellular toxicity of kava leaf and root extracts. Phytomedicine, 2008. 15(1-2): p. 120-31.

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[30] Johnson, B.M., et al., Identification of novel electrophilic metabolites of piper methysticum Forst (Kava). Chem Res Toxicol, 2003. 16(6): p. 733-40.

[31] Fu, S., et al., Influence of kavain on hepatic ultrastructure. World Journal of Gastroenterology : WJG, 2008. 14(4): p. 541-546.

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No último relatório técnico sobre a revisão da segurança do consumo de produtos contendo Kava, redigido pela FAO (Food and Agriculture Organization) e pela WHO (World Health Organization), publicado em 2016, conclui-se que “a evidência duma longa história de consumo seguro de Kava bem como dos mais recentes resultados da investigação indica que os produtos contendo Kava podem ser consumidos com um baixo nível de risco para a saúde associado.” Consideram, “contudo, que mais estudos são necessários para definir os parâmetros necessários para assegurar um consumo seguro de produtos contendo Kava. Estes parâmetros incluem a seleção das variedades de Kava, o método de preparação do produto, os parâmetros composicionais, e quais os níveis de consumo dos produtos considerados seguros.”[23]